cGAS-STING的激活可增强抗肿瘤免疫反应。近年来的研究表明光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）可破坏细胞内氧化还原平衡，导致线粒体甚至细胞核DNA损伤，泄漏至细胞质中，从而激活STING信号通路，引起抗肿瘤免疫反应，已成为一种激活cGAS-STING的新方法。除产生PDT和PTT效应外，一些光敏剂还可产生荧光，用于构建癌症诊疗一体化系统，然而，目前的光敏剂存在一些局限性，如肿瘤靶向性不理想、聚集引起的淬灭（ACQ）以及激发和发射波长受限。无铜Click生物正交反应可增加药物在肿瘤组织，肿瘤细胞及细胞膜上的靶向蓄积和滞留，从而产生更好的疗效。因此，开发新型光敏剂以弥补以上不足并结合生物正交反应的优势，对增强肿瘤光免疫治疗尤为重要。

在国家自然科学基金委、科技部国家重点研发计划等项目的支持下，化学所高分子物理与化学实验室肖海华课题组近年来紧紧围绕生物医用材料和生物安全材料的研究主题，在开发新型高分子基光敏剂用于肿瘤光动力治疗和免疫治疗等研究方面取得了新进展(Nat. Commun. 2023, 14, 5350)。

最近，肖海华课题组发展了一个利用生物正交无铜Click反应靶向细胞膜的纳米载药系统NP-DBD，可用于肿瘤的光动力、光热和免疫治疗以及NIR-II荧光成像。首先，研究人员设计合成了具有AIE效应的新型光敏剂BODTPE（图1B），并将其作为聚合单体且以DBCO-PEG_2K-amine作封端剂，合成了ROS响应且具有靶向功能的高分子DBD（图1A）。随后，他们将DBD和mPEG-DSPE_2K通过自组装制备成纳米粒NP-DBD。NP-DBD在808 nm 激光照射下会解离，并且能够产生单线态氧（¹O₂）、羟基自由基（ OH）、局部高温和NIR-II荧光（图1C）。最后，他们发现NP-DBD表面的DBCO能够与经Ac₄ManNAz预处理的癌细胞表面的叠氮基团发生无铜Click反应，靶向蓄积在小鼠肿瘤部位，在808 nm激光照射下产生PDT/PTT/NIR-II FLI效应，更好地激活了cGAS-STING信号通路，体现出了优异的肿瘤抑制效果和强大的免疫效应（图1D）。相关研究成果近期发表在Advanced Materials (2023, doi.org/10.1002/adma.202305668)，论文第一作者为博士研究生崔敏辉，通讯作者为肖海华研究员。

图1. NP-DBD的制备以及抗肿瘤机制图。A) DBD 的合成。B) BODTPE 的结构。C) NP-DBD的制备及功能。D) 通过生物正交无铜Click反应将 NP-DBD 锚定在 Ac4ManNAz孵育后的细胞膜上，以增强 PDT/PTT/NIR-II FLI 效应并激活 cGAS-STING 通路，从而导致 DC 成熟和引起高效的抗肿瘤免疫反应。

高分子物理与化学实验室

2023年9月21日