RNA损伤是指RNA分子在内外源性因素（如氧化、烷基化、紫外线或化学毒素）的作用下发生的化学或物理变化。这些损伤会破坏RNA的结构和功能，进而影响基因表达和细胞稳态。与DNA和蛋白质损伤的修复机制不同，传统观点认为RNA损伤主要依赖降解并重新转录或修饰来恢复功能，但这一过程能量消耗大且耗时，难以迅速应对损伤对细胞功能造成的即时威胁。因此，细胞或生物体可能需要特化的机制来直接修复受损RNA，以维持其正常功能。然而，目前关于RNA损伤修复的研究仍十分有限，特别是在缺乏完整代谢机制的情况下，探索RNA复杂损伤的修复途径仍面临巨大挑战，并且迄今尚无成功案例报道。

在科技部、中国科学院和国家自然科学基金委的支持下，化学研究所分子识别与功能实验室程靓等长期以来一直致力于发展基于生物大分子化学修饰的识别分子和生物正交化学，先后在RNA和组蛋白表观修饰的化学调控（Angew. Chem. Int. Ed.2019,58,5028;Angew. Chem. Int. Ed.2020,59,10645;Angew. Chem. Int. Ed.2021,60,18116;CCS Chem.2024,6,2241;Adv. Sci.2024,11,2404608）、RNA修饰的荧光成像和单碱基测序（Angew. Chem. Int. Ed.2022,61,e202210652）以及时空特异性基因编辑工具（Angew. Chem. Int. Ed.2023,62,e202212413）方面取得了一系列进展。

近期，该团队在前期工作基础上，与德国美茵茨约翰内斯·古腾堡大学（Johannes Gutenberg-Universität Mainz）的Mark Helm教授合作，设计并合成了新型核黄素类小分子PS9，通过发展基于光促进的Paternò–Büchi反应的化学修复策略，成功实现了对亚乙烯基型RNA损伤（如εA、εC等）的非酶依赖化学修复。这一策略展现了高度的化学选择性和生物相容性，能够有效修复特定损伤而不影响常见的RNA表观修饰和其他分子结构。特别是在活体实验中，PS9对氯乙醛胁迫引起的εA损伤具有显著的修复效果，为精准研究由RNA损伤引发的病理过程提供了有力工具。与此同时，该策略的成功验证也为开发修复其他复杂RNA损伤（如εC和εG）的化学工具提供了重要的技术平台。这项研究不仅拓展了RNA损伤修复的理论框架，还为RNA损伤的生物学功能解析及相关疾病的治疗提供了新的思路。

相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.2025,64,e202415417上（https://doi.org/10.1002/anie.202415417），文章的第一作者为化学所博士生贺胤铭，通讯作者为程靓研究员和德国美茵茨约翰内斯·古腾堡大学的Mark Helm教授。

亚乙烯基型RNA损伤的非酶依赖型化学修复

分子识别与功能实验室

2025年2月14日